Luigi Nono étudie le droit à l’Université de Padoue et la composition au Conservatoire Benedetto-Marcello de Venise, en auditeur libre, dans la classe de Gian Francesco Malipiero. En 1946, il rencontre Bruno Maderna. Commencent alors une longue amitié et d’intenses études, notamment à la Biblioteca Marciana (traités du Moyen Âge, canons énigmatiques franco-flamands, Hindemith, Dallapiccola…). En 1948, avec Maderna, Nono participe à Venise aux cours de direction d’orchestre de Hermann Scherchen, qu’il suit en tournée, approfondissant ainsi les œuvres de Schoenberg, Webern et Bartók.

Puis il se rend, dès 1950, à Darmstadt, où il suit l’enseignement de Varèse et se lie avec Karl Amadeus Hartmann – il y donnera, après la création du Canto sospeso, des cours sur le dodécaphonisme schoenbergien et deux conférences écrites aux côtés de son élève Helmut Lachenmann, « Présence historique dans la musique d’aujourd’hui » (1959) et « Texte-Musique-Chant » (1960), qui marqueront la rupture avec Stockhausen. Nono entre au Parti communiste italien en 1952. Le 12 mars 1954, il assiste, à Hambourg, à la création de Moïse et Aron. À cette occasion, il fait la connaissance de la fille d’Arnold Schoenberg, Nuria, qu’il épouse l’année suivante. À Prague, où il découvre en 1958 la Laterna magika et les scénographies de Josef Svoboda, ses œuvres sont critiquées au nom du réalisme socialiste, ce qui ne contrarie que peu un nouveau voyage en Europe de l’Est, deux ans plus tard et, en 1963, un séjour à Moscou, au cours duquel il s’entretient avec Edison Denisov, Alfred Schnittke, qu’il juge sévèrement, et avec la pianiste Marina Youdina, puis à Tallinn, où il fait écouter ses œuvres de même que celles de Berio et de Donatoni à Arvo Pärt – Nono se rendra aussi, régulièrement, à Berlin-Est, à la rencontre de son ami Paul Dessau.

En 1961, quelques mois lui suffisent pour composer Intolleranza 1960, dont la création, à La Fenice, provoque un scandale retentissant. S’il enseigne ponctuellement à la Dartington Summerschool of Music et à l’Université d’Helsinki, Nono organise surtout, avec le critique et musicologue Luigi Pestalozza, des concerts et des débats dans les usines italiennes. En 1965, il se rend à Boston, pour la houleuse création américaine d’Intolleranza 1960, sous la direction de Maderna, et à Los Angeles, où il visite la maison de Schoenberg. Il collabore, par l’intermédiaire d’Erwin Piscator qui lui transmet la culture des années vingt et trente à Weimar, avec Peter Weiss sur L’Instruction, puis avec le Living Theater pour A floresta é jovem e cheja de vida, dont la bande magnétique est réalisée au Studio de phonologie de la Rai à Milan, où Nono travaille régulièrement tout au long des années soixante. Lors d’un voyage de trois mois en Amérique du Sud, en 1967, Nono donne des cours en Argentine et au Pérou, dont il est expulsé pour avoir pris la défense de prisonniers politiques. À Cuba, il croise Fidel Castro et évoque Varèse avec Alejo Carpentier – d’autres voyages en Amérique du Sud suivront, en 1968, en 1971, au Chili, où Nono dialogue avec Luciano Cruz, membre du Mouvement de la gauche révolutionnaire, dont il apprendra la mort en septembre, et enfin en 1983, pour un congrès des Artistas Trabajadores de la Cultura. En février 1968, à Berlin-Ouest, Nono prend part, avec Rudi Dutschke, à la Conférence internationale pour le Vietnam, et refuse, à l’automne, de participer à la Biennale de Venise, par solidarité avec le mouvement étudiant. La révélation du Théâtre de la Taganka, dirigé par Youri Lioubimov, aboutit en 1975 à la création de la seconde action scénique Al gran sole carico d’amore.

Peu après, Nono traverse une crise majeure, que l’influence déterminante de Massimo Cacciari contribue à résoudre. La lecture de l’édition génétique de Hölderlin, l’expérimentation des live electronics et l’étude des cultures juive et grecque mènent au quatuor à cordes Fragmente-Stille, an Diotima, puis à Prometeo, avec le Studio expérimental de la Fondation Heinrich-Strobel, qui participe à la création de presque toutes les œuvres des années quatre-vingt. Invité du DAAD à Berlin, où il réside le plus souvent de 1986 à 1988, Nono donne, en juillet 1989, ses derniers cours dans le cadre du Centre Acanthes, à Villeneuve-lès-Avignon. Hospitalisé à Paris, il meurt, des suites d’un cancer, le 8 mai 1990, à Venise.