Compositeur dès l’âge de neuf ans, il devient l’élève en composition de Schreker à partir de 1916 à Vienne puis de 1920 à 1923 à l’Académie de Berlin, aux côtés de Hába, Rathaus, Goldschmidt et d’autres. Ses rencontres avec Busoni, Schnabel et Scherchen se révèlent déterminante pour la définition de son style atonal. Il participe à plusieurs éditions des Donaueschinger Musiktage entre 1921 et 1926 et compose abondamment, livrant ses trois premières symphonies – la création de la Deuxième en 1923 suscite nombre de réactions tumultueuses –, ses quatre premiers quatuors à cordes et plusieurs opéras (Die Zwingburg, Orpheus und Eurydike et Der Sprung über den Schatten). En 1924, il épouse Anna, la fille de Mahler dont il propose la même année une version révisée de la Dixième Symphonie (mouvements I et III).

En 1925, Paul Bekker lui confie le poste d’assistant à l’Opéra de Kassel, pour une période de deux ans pendant laquelle il compose Jonny spielt auf qui mêle une écriture tonale et l’influence du jazz et lui vaudra une célébrité internationale.

Sa période néoromantique commence en 1928, date de son mariage avec l’actrice Bertha Haas, et est essentiellement marquée par Schubert (Reisebuch aus den österreichischen Alpen).

Après s’être lié à Adorno, il rencontre Karl Kraus qui aura une grande influence sur sa pensée. Il se rapproche de Berg et de Webern, fonde la revue 23 en 1932 et se tourne vers l’écriture dodécaphonique. L’opéra Karl V sera l’œuvre la plus emblématique de cette période.

L’adaptation de L’Incoronazione di Poppea de Claudio Monteverdi lui fournit l’occasion de son premier voyage au Etats-Unis en 1937 où il s’installe l’année suivante, après sa mise à l’écart par le Troisième Reich qui l’a inscrit sur la liste des compositeurs dégénérés.

Il répartira l’essentiel de son temps entre la composition et d’importantes activités pédagogiques dans diverses universités qui lui permettront de développer son intérêt pour le chant grégorien et la musique des XIV^e et XV^e siècles, l’amenant à la composition des Lamentatio Jeremiae prophetae (1941–1942). Il publie d’importants écrits théoriques qui proposent un développement original et personnel de son écriture dodécaphonique. Pendant la guerre, il occupe des postes d’enseignant au Vassar College, dans les universités du Michigan et du Wisconsin et surtout de Hamline (Minnesota) où il formera un grand nombre d’élèves dont George Perle. Il reçoit la nationalité américaine en 1945 et s’installe à Los Angeles, où il résidera jusqu’en 1966. Il est invité en 1950 à donner des cours de composition aux rencontres internationales de Darmstadt, où il revient en 1954 et en 1958. Ces séjours lui permettent de prendre contact avec la jeune génération des Boulez, Stockhausen, Nono ou Ligeti. Parallèlement, il répond en 1955 à l’invitation d’Herbert Eimert pour travailler au Studio de musique électronique de Cologne. Ses recherches combinent la réflexion sur la musique sérielle, la musique électronique et le contrepoint médiéval qu’il approfondit à partir de la musique d’Ockeghem.

Il s’installe définitivement à Palm Springs en Californie en 1966 avec sa troisième épouse, Gladys Nordenstrom, tout en multipliant les charges de professeur invité dans de nombreuses universités américaines et européennes.

Les Archives Krenek fondées en 1978 à l’Université de San Diego, sont devenues après la mort du compositeur, la Société Krenek à Palm Springs en 1994, favorisant la promotion de l’œuvre du compositeur. L’Institut Ernst Krenek Privatstiftung, fondé en 1998 à Krems (Autriche) est destiné aux chercheurs.