Né le 8 juillet 1900 à Trenton, New Jersey, où son père tient un petit magasin de chaussures, George Antheil grandit dans une famille d’immigrés allemands. Il commence le piano à l’âge de 6 ans et montre des capacités musicales exceptionnelles. Dès 1916, il se rend régulièrement à Philadelphie pour étudier avec Constantin von Sternberg, un ancien élève de Franz Liszt. En 1917, il s’enrôle dans l’armée de l’air américaine et reprend, deux ans plus tard, en 1919, ses études à New York, avec Ernest Bloch, qui supervise la composition de sa Symphonie n° 1 « Zingaresca » (1920-1922, révision en 1923). Immergé dans le milieu moderniste new-yorkais, il compose essentiellement des pièces pour piano, percussives, influencées par le courant futuriste. Grâce à une bourse de la mécène Mary Louise Curtis Bok, il entre à la Philadelphia Settlement Music School.

En 1922, Antheil est invité par l’agent Martin H. Hanson à remplacer Leo Ornstein pour une tournée en Europe. Il débute alors une carrière de pianiste d’avant-garde et se produit d’abord à Londres, puis à Budapest, Vienne et Donaueschingen. Mais il réside principalement à Berlin, où il crée sa Sonate n° 2 - Airplane (1921) et fait la connaissance de Stravinsky. Il s’installe l’année suivante à Paris, y fréquente les artistes et les intellectuels, et se lie d’amitié avec James Joyce et ses compatriotes Ezra Pound, Ernest Hemingway, Aaron Copland et Virgil Thomson, entre autres. Il compose alors Sonate n° 2 pour violon, piano et tambour arabe (1923) après un séjour à Tunis, sa stravinskienne Symphonie pour cinq instruments (1922, seconde version en 1923) et son Concerto pour piano (1926). Le 19 juin 1926, au Théâtre des Champs-Élysées, est créé Ballet mécanique (1923-1924, révision en 1952-1953), pour pianos, percussions et divers mécanismes produisant des bruits, qui rencontre un « succès de scandale ». L’œuvre est reprise le 10 avril 1927, en première américaine, au Carnegie Hall de New York. Si A Jazz Symphony (1925, révision en 1955), jouée en première partie du concert, reçoit un accueil favorable du public, le Ballet mécanique est un échec retentissant qui décide Antheil à renoncer à poursuivre dans la voie de l’ultramodernisme musical. À l’hiver 1928, Antheil retourne à Berlin, où il fait la connaissance de Kurt Weill. Il est engagé comme directeur musical adjoint au Théâtre d’État de Berlin. Son premier opéra Transatlantic (1927-1928) est créé le 25 mai 1930 à Francfort. Au printemps 1931, il réside à nouveau en France. Deux bourses Guggenheim (en 1932 et en 1933) lui permettent de composer son deuxième opéra, Helen Retires, créé à New York le 28 février 1934. Durant cette période, il compose aussi de la musique de chambre, dont le Concerto pour quintette à vent (1932).

À l’automne 1933, face à la montée du nazisme, Antheil rentre aux États-Unis et s’installe à New York. Il s’implique dans la vie musicale en organisant des concerts et en participant, aux côtés d’Aaron Copland et Wallingford Riegger, à des comités et organismes liés à la musique moderne. L’année suivante, il compose la musique du ballet Dreams (1934-1935), sur une chorégraphie de George Balanchine, et commence sa Symphonie n° 3 « American » (1936-1939, révision en 1946).

En 1936, Antheil s’établit à Hollywood, comme compositeur de musiques de film. Il écrit une trentaine de partitions pour le cinéma et collabore notamment avec Cecil B. DeMille, Nicholas Ray et Ben Hecht. De 1936 à 1940, il est critique de musiques de film pour la revue Modern Music. Il écrit aussi sur divers sujets non musicaux dans les magazines Esquire et Coronet, puis, pendant la Seconde Guerre mondiale, il est correspondant de guerre pour le Los Angeles Daily News. En 1940, il est profondément marqué par la mort de son frère, Henry, dont l’avion est abattu en mer Baltique. Sa Symphonie n° 4 « 1942 » (1942) et sa Symphonie n° 5 « Tragic » (1945-1946) témoignent de la douleur de cette perte et des angoisses de la guerre. C’est pendant cette période qu’il invente, avec l’actrice hollywoodienne Hedy Lamarr, un système de téléguidage de torpille marine. En dehors de son activité cinématographique, Antheil continue à composer de la musique de concert et des opéras, dont Volpone (1949-1952) et The Brothers (1954). Un voyage en Espagne, à la fin des années 1950, influence ses dernières œuvres, comme le ballet, composé pour la chaîne de télévision CBS, Capital of the World (1952) et la musique du film de Stanley Kramer The Pride and the Passion (1957). George Antheil meurt d’une attaque cardiaque le 12 février 1959, à New York.